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                                        溶出度試驗質量標準的制訂

                                        本文詳盡闡述了如何科學,客觀地擬定質量標準中溶出度試驗各參數,并廓清了擬定出發點和控制要素,為如何使該試驗法的擬定體現出制劑的內在品質提供了佐證與參考。
                                        溶出度試驗作為“評價固體制劑內在品質的靈魂與核心”,隨著人們對該項技術的不斷研究與深入,對其認識與理解亦在不斷發展與變化著?,F今,該試驗不僅具有為建立體內外相關性而設立的宗旨,且已成為證明藥物體內釋放特性的一種簡單、廉價而不失嚴謹的實驗室檢測方法。
                                        “在多種pH值溶出介質中溶出曲線(本文的“溶出度曲線”包含釋放曲線,以下同)的測定以及比對”更是成為“剖析”固體制劑內在品質一種重要手段,成為固體制劑內在品質呈現于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”,成為在仿制藥“殊途同歸”的研發進程中提高生物等效性(BE)試驗成功率所歷經的必由之路,甚**成為該品種在其工藝與處方完全成熟、持續進行多批大規模生產后,所擁有的特定特征“指紋圖譜”??傊?,“多條溶出曲線的測定”可在與固體制劑品質相關的所有環節上均發揮出舉足輕重的作用。
                                        本文將就個人工作經驗與感悟,詳盡闡述仿制藥如何制訂溶出度試驗質量標準。無論是《藥品注冊管理辦法》中的三類新藥(已在G外上市銷售但尚未在G內上市銷售的藥品)還是六類新藥(已有G家藥品標準的原料藥或者制劑),兩者**區別就是有無“可參照的質量標準”,但均請按照以下思路進行。
                                        既有質量標準的可參照性
                                        關于六類仿制藥,實驗者肯定會查詢到相關參考文獻,如各G藥典、G家藥監局標準、進口質量標準、《日本橙皮書》、美GFDA公布的溶出曲線數據庫、日本仿制藥技術申報資料概要等,由于這些標準本身具有局限性、歷史性和利益性,因此jue不建議實驗者對原研品不經剖析就直接擷取,即便是G外藥典或進口質量標準,制訂者也不應盲目迷信。這正是G家藥品審評中心自2008年起就反復提出“仿產品不是仿標準”宗旨的核心要素之一(對于口服固體制劑,還有一要素為“有關物質”)。
                                        購買原研品
                                        六類仿制藥,均可購買到進口品或原研廠在G內合資企業產品。三類新藥(其實也是仿制藥),研發者必須想盡辦法購買來原研品,可通過私人關系帶入,或通過“世界藥房”網站、“白求恩藥房”網站等中介獲取,還可向G家藥監局注冊司申請“一次性進口”批件(少量、僅用于研發)等多種方式。jue不應以購買不來為借口,“天馬行空、閉門造車”地進行處方開發與制劑工藝研究;且購買時應盡可能獲取不同時間段的多個批號樣品(如出廠不久的和臨近效期的)。
                                        將購買來的原研品作為0個月計,放入冰箱內冷藏。對于研發者,強烈建議與仿制品同時進行6個月穩定性考核,每一時間點樣品取出后均放入冰箱冷藏,直**6個月結束。shou先測定**終時間點的多條溶出曲線(當然還有有關物質),觀測與0個月相比的變化情形,再酌情考慮是否需測定其他時間點樣品,從而根據原研品溶出曲線波動情況對自身仿制品的研發和品質做出正確判斷與準確評估。
                                        多條溶出曲線剖析原研品
                                        在進行溶出曲線測定前,一定要先進行以下三項工作。
                                        “pH值-溶解度”曲線的測定
                                        取過量原料藥(可為預經微粉化處理),置8支具塞試管中,分別加pH1.0、……、8.0溶出介質適量,置37℃水浴振蕩過夜,形成過飽和溶液,取出后濾過,取續濾液經HPLC法測得溶解度,繪制曲線。對于難溶性藥物,對照品溶液可酌情采用純甲醇或純乙腈配制。
                                        該曲線的繪制可提供眾多信息:如與X軸平行,說明各pH值溶解度幾近一致,由此可預測多條溶出曲線應重合;如曲線上有陡峭變化、甚**是有數量級差異,則可揭示多條溶出曲線形狀必會有所差異(即高低錯落),**低的那條曲線一定是溶解度**低的pH值介質,這為制劑研發方向提供了針對性與佐證素材。
                                        當出現主成分在某pH值介質中極不穩定、溶解后即迅速分解,無法測定的情況,則該介質溶解度可不測定,其溶出曲線亦可免做。
                                        pKa值的查詢與測定
                                        pKa值也十分重要,可通過查詢或測定獲得。測定法可參照以下三篇文獻。若該值未涵蓋于四條標準溶出曲線pH值范圍,則研發時第5~6條溶出曲線就應測定該pKa值所對映的pH值介質或以上“pH值-溶解度曲線”上急劇變化的pH值,這些pH值溶出曲線的測定對于仿制制劑研發和曲線比對均具有十分重要的意義。
                                        主成分在各溶出介質中的穩定性
                                        為獲得準確試驗數據,該驗證必不可少。建議取原料藥粉末配制的溶液即可,無需取樣品溶出液。
                                        采用溶出曲線“剖析”原研品
                                        請參見張啟明、謝沐風撰寫的《采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內在質量》一文。
                                        質量標準中各參數的制訂
                                        在進行了以上對原研品和仿制品多pH值溶出介質中溶出曲線的測定后,才能科學客觀、合理全面地制訂質量標準。具體闡述如下:
                                        溶出介質的選擇
                                        速釋制劑:shou先應滿足在該介質中**終溶出量達85%以上,然后可按下列情況分別選取。 根據該藥物在體內吸收主要消化道部位的生理pH值(適用于一般情況); 能在一定程度上反映體內外相關性的pH值(適用于創新藥); **能體現不同來源制劑間彼此差異的pH值(適用于標準轉正/藥典起草、尤適合于我G大量仿制藥存在情形); **能反映生產工藝變化、偏差的pH值(適用于企業內控標準,用于批間樣品品質均一性的評價); 溶出曲線中**低的pH值(適用于企業內控標準,用于應對G家市場檢查與監督); 溶出數據精密度更佳的pH值(某些樣品在**介質中精密度不佳時、更換為精密度更為理想的介質)。
                                        當多條溶出曲線重合時(各時間點溶出量相差不超過10.0%),《日本橙皮書》傾向**“水”。其出發點為:雖然水的pH值和表面張力會因來源不同而改變,且在試驗過程中也可能會因藥物影響或者溶解入二氧化碳使溶出行為發生變化,但考慮到上述可能性較小,且可通過事先驗證予以探明,故秉承環保、提高試驗效率等出發點,質量標準中**水。而美G藥典鑒于以上問題的存在,傾向采用帶有pH值的介質。筆者更傾向日本作法,因水的pH值范圍5.0~7.0已被上述多條溶出曲線的pH值所涵蓋。當多條溶出曲線不重合,則可根據上述各針對性酌情擬定。
                                        腸溶制劑:注意應該規定酸中介質(pH 1.0~1.2)和堿中介質(pH 6.8~7.2)釋放量的測定。酸中釋放量的測定現今愈發傾向通過測得準確數據予以表達、而非肉眼觀察外觀形狀進行控制(日本橙皮書皆采用此法),通常規定2 h不得過10%。為防止藥物在年輕人體內發生過量釋放,甚**在該階段可故意采用高轉速(如100轉),以進一步探明藥物的內在優良品質。
                                        如主成分溶出后在酸性介質中不穩定旋即降解,即便立即測定也無法準確評估時,建議測定溶出杯中剩余固體顆粒所含主成分量,隨后用測得百分含量減去剩余百分含量,再除以測得百分含量,即為酸中釋放百分量。
                                        現今,隨著市場上銷售的腸溶衣輔料已皆可在pH1.0~3.0范圍內包裹住藥片,使主成分釋放量合格,而經研究表明:人體內胃環境,隨年齡增長胃酸分泌逐漸減少(胃內pH值范圍1.2~7.6),如此再在pH 1.0~1.2范圍內測定已顯得毫無意義,故現今開始逐步測定pH4.5介質,規定依然是不得過10%溶出量。英G藥典自2008年始,“奧美拉唑腸溶膠囊/片”的制訂原則便是以此為依據,這樣的測定更有針對性和實用性,值得我們學習和借鑒。
                                        堿中釋放量同速釋制劑:需要注意的是,腸溶衣對紫外測定時常有干擾,故強烈建議采用紫外-兩點相減法或HPLC法,否則極易出現溶出量均值高于含量3.0%以上的情況。
                                        緩控釋制劑
                                        shou先應滿足在該介質中**終溶出量達80%以上。當體外多條釋放曲線重合時(酸中僅測定2h即可),建議**水(pH5.0~7.0)作介質,既經濟又方便。jue不建議采用酸性介質,因任何人體內的十二指腸**小腸消化道器官是不存在該值的;也不建議參照人體內消化器官的標準值(pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8)采用不同時段、不同溶出介質(不斷調試)的費時費力方式、且此方式實驗誤差較大。當體外多條釋放曲線不重合時,建議選擇**終溶出量達80%以上的、**慢的那個pH值介質。
                                        介質中胃蛋白酶和胰蛋白酶的加入
                                        一般情況下,不建議在溶出介質中添加這些酶。但如某些藥物必須飯后服用、且生物等效性試驗需在“進食”狀態下進行時,則在仿制藥研發中必須進行“溶出介質中分別添加胃蛋白酶和胰蛋白酶的比對研究”,此時質量標準中亦應加入。另外,當硬膠囊劑使用囊殼為明膠膠囊時,為避免產生交聯現象影響溶出,也可加入,但需進行驗證。
                                        取樣時間點與限度的制訂
                                        普通制劑
                                        以**次出現溶出量均在85%以上的兩個時間點,且該兩點溶出量差在5%以內時(即出現“平臺期”),取前一時間點作為質量標準中取樣時間點,并將該點溶出量減去15%作為溶出限度。這就將“之前我們通常認為的‘溶出度取樣時間點常選擇溶出曲線拐點處后推10~20 min’”的原則予以明確化和具體化,“拐點處后的10~20 min”即為溶出飽和“平臺期”。由此便可推斷出:溶出限度一般僅有70%、75%、80%、85%四個數值。如設立**時間點為20 min,由于其不為刻鐘的整數倍,一般提高**15min,但限度可僅減去10%。
                                        當出現采用50轉、溶出曲線緩慢上升、**60min后才出現平臺期(研究時需測定到360min)時,會出現取樣時間點過于滯后的情形,這不利于產品的日常檢驗。此時為提高試驗效率,可適當放寬參數(如加大轉速)或采用溶出更快的介質,使60min前出現平臺期,即不建議擬定60min后的取樣時間點。但前提是,這些調整“不應弱化針對不同來源制劑間內在品質的區分力(如采用增加轉速方式)”或“無法建立體內外相關性介質(更換的介質也必須具有體內外相關性的特質)”。
                                        緩/控釋制劑
                                        應**少設定3個時間點(服用方式**2次)或4個時間點(服用方式**1次):**點為避免“突釋”,應設定為試驗1~2h后或溶出量相當于標示量10%~30%時間點;第二點是為考察藥品溶出特性,該限度應設定在溶出量約50%時間點;**后一點是為確保藥物溶出量超過80%時間點。如擬定4點,第2、3、4時間點的溶出量應分別約為40%、60%和80%溶出量。
                                        任何一點的擬定范圍均勿超過標示含量的20%,且各點溶出限度交叉范圍建議勿超過5%,除非體內特征可顯示出相應的可接受性和波動性。對于零級釋放產品,因其釋放曲線為“一條直線”,故還應增加每小時釋放量的規定(即斜率規定),“硝苯地平控釋片進口質量標準(拜耳出品)”中就有6%~8%/h的嚴格規定。
                                        治療窗狹窄藥物
                                        為防止“突釋”,愈發傾向采用兩點法測定。一可采用“5或10min的**點溶出量不得大于某一限度(以控制突釋),第二點規定一定時間內溶出不得小于某一限度以保證溶出完全”的作法(如《日本橙皮書》中卡馬西平片擬定為5min不得過60%和30min不得少于70%);二可采用緩控釋制劑擬定法:**點規定5或10min時溶出量為一限度范圍而非一上限,以保證其溶出曲線呈現“緩慢上升性”(如美G藥典卡馬西平片規定:10min釋放量應為30%~50%,45min時不得少于75%),該規定亦可有效防止處方中加入大量表面活性劑或增溶劑的“投機取巧”作法。
                                        各G制訂的技術指導原則中收載的此類藥物清單如下:氨茶堿、茶堿、膽茶堿、雙羥丙茶堿、苯妥因鈉、丙戊酸、炔雌醇/孕酮制劑、地高辛、洋地黃毒甙、華法令鈉、甲磺酸異他林吸入氣霧劑、卡馬西平、可樂定透皮貼劑、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸異丙腎上腺素、米諾地爾、撲米酮、碳酸鋰、鹽酸克林霉素、鹽酸可樂定、鹽酸普魯卡因胺、左甲狀腺素鈉、環孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、丙戊酸/丙戊酸鈉等。
                                        裝置的選擇
                                        建議**通用性強、耐用性好、廣泛普及的籃法與槳法。膠囊劑**籃法、片劑**槳法。對于不易采用籃法(如發生堵塞籃法孔隙、或樣品塌陷于籃底底、或粘附于籃頂)、且易漂浮于液面的制劑,可考慮采用槳法、加沉降籃;對于采用了粘附性較強輔料的緩釋制劑,極易發生試驗過程中始終粘附于溶出杯不同部位、而使溶出數據均一性較差的情況時,更推薦采用沉降籃。jue不建議采用自制沉降裝置,因其制作的不規范性會導致數據的難以重現性。
                                        不推薦使用非法定或非標準試驗裝置。如確實有必要采用,應提供詳盡驗證資料和充足理由,并充分驗證其必要性與質量可控性(即實驗室間的可操作性、耐受性和易重現性)。如美G藥典第3~7法,決不能因價格昂貴而自行設計組裝,且由于其現階段該儀器尚難以推廣和普及,故筆者建議勿采用。如經典的籃法與槳法無法正確表達出該樣品體外溶出特征,可在此基礎上進行改裝,如針對栓劑或陰道制劑的體外溶出度研究與測定,即如此。
                                        轉速的擬定
                                        既有觀念的錯誤
                                        由于50轉的攪拌強度與中老年人體胃腸道蠕動強度相當,且患者大多為中老人群,故**該轉速?,F今G內仍普遍認為槳板法/50轉≈轉籃法/100轉,其實這是錯誤的。筆者在日本G家藥檢所進修期間,經導師指教、并親自采用USP溶出度校正片實驗驗證,結果為:**弱級,槳板法/50轉≈轉籃法/50轉(樣品在籃內)≈轉籃法/100轉(樣品在籃外、即沉于杯底);中級,槳板法/75轉≈轉籃法/75轉(樣品在籃內)≈槳板法/50轉(樣品置于沉降籃內);**強級,槳板法/100轉≈轉籃法/100轉(樣品在籃內)≈槳板法/75轉(樣品在沉降籃內)。
                                        由此猜測可能是當年我G引入溶出度試驗時將英文譯錯所致,當樣品置于沉降籃內,在試驗過程中始終處于杯底,由此受到的外來渦旋力將大于樣品任意漂浮或停滯于杯中某處,故其級別比不置于沉降籃內高出一級。
                                        需放寬試驗參數時
                                        不能隨意采用高于50轉速,因為這將極大地弱化對不同制劑/處方溶出行為的區分力。對于有必要放寬溶出度試驗參數的情況,應分別考察轉速為75~100轉和加入表面活性劑兩種方式,以更好地建立起體內外相關性和能區分不用來源制劑內在品質優劣。
                                        目前傾向于采用“不提高轉速、加入表面活性劑”方式,由于中老年患者胃腸道蠕動雖較弱,但體內存在膽堿類物質,可用表面活性劑表達。但當樣品在杯底出現錐度堆積、呈“小山狀”時,則傾向加大轉速、而非加入表面活性劑方式。
                                        表面活性劑添加濃度研究應從0.01%(w/v)起板、按照1、2、3、5級別逐步增加去“剖析”原研制劑(即逐步試驗0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%和3.0%,9個濃度;另外,配制溶出介質、溶解表面活性劑以及無機鹽時,一定要采用加熱煮沸方式,切忌采用振搖或超聲),不建議采用3.0%以上濃度。當兩級別間溶出曲線差異較為顯著時,則應適當增加中間濃度以進一步研究。需強調的是:jue不建議不經以上“循序漸進”,而根據“漏槽條件”推斷出某濃度便直接擷取。
                                        研究時應注意不同來源的表面活性劑可能會對試驗結果帶來顯著性差異情況,如十二烷基硫酸鈉(SDS)的使用,現今愈發傾向在研究時采用市場某一主流品牌(分析級),并在質量標準中注明,以使其后試驗的重現,jue不建議研究時采用市場上多個品牌、在質量標準中不注明的作法,費時費力、且導致試驗結果無法預料。
                                        綜上所述,若質量標準中未制訂50轉或采用了添加表面活性劑的介質,就應在研發資料和起草說明中予以詳盡驗證和闡述。
                                        **極端試驗條件
                                        質量標準中擬定的**極端條件建議為:槳板法/100轉、溶出介質中加入3.0%表面活性劑。因目前上市的所有原研制劑,在此條件下產品溶出介質皆可達到85%(或80%)溶出量;且在該條件下,如任何一個介質中皆未有85%以上溶出量,亦可推斷該制劑猶如“石頭般堅硬”,如此制劑在人體內的生物利用度也就可想而知了,這一點對于創新藥的制劑研發具有很強的指導意義。
                                        溶出介質中嚴禁添加有機溶劑。因為這將極大地降低體內外相關性,嚴重背離溶出度試驗應用理念,是典型的“為了溶出合格而設定”的標準;同時對于人體而言,是不可能“先喝2兩白酒再吃藥的”。遺憾的是,G內的一些質量標準仍有這樣的品種存在,值得深思。
                                        若確實找不到一個理想溶出條件,說明現今的制劑手段尚無法解決該原料藥的溶解性,尚無法開發成適合人體吸收的制劑,此時則應果斷、明智地放棄,使之休眠,直**開發出可解決其生物利用度的輔料。
                                        特例
                                        pH值特例:鑒于3.0%表面活性劑的加入,對于配制和試驗操作皆會帶來極大困難,此時若在pH大于8.0的介質中(即溶解度顯著提高的pH值)可找到一個較為溫和試驗條件下**終溶出量達85%以上,則推薦采用該pH值,即便該值已背離人體正常生理值。美G藥典中“阿維A酸膠囊”采用“籃法/100轉,pH9.6~10.0緩沖液中加3.0%SLS(十二烷基磺酸鈉)作溶出介質,900ml,30min,85%限度”的條件就是出于該考慮。
                                        轉速特例:不推薦采用低于50轉的條件,除非針對特定劑型或特定工藝。如中G藥典“布洛芬緩釋膠囊”擬定30rpm。此時則應格外注意儀器適用性,曾發現不同儀器間測定結果存在顯著差異情況(即低轉速下顯示出儀器間性能差異性)。又如懸浮劑一般采用25~50rpm,但對于出現錐度堆積的情況,可通過適當增加槳速予以改善。
                                        體積選擇
                                        統一設定為900ml或1000ml。900ml與人體消化道內的體液總體積較為接近,1000ml則是為便于計算。其他體積均無必要選擇。
                                        **于中G藥典收載的第三法——小杯法,是特定歷史時期產物(當時液相不普及,對于小規格制劑,即便采用5cm吸收池,仍無法滿足紫外吸收度應達0.2的**低要求,于是在第二法的基礎之上衍生改良而來)。由于該法不滿足當初設計溶出儀時所追求的漏槽條件,更不符合大杯法所應具有的流體力學特征,故截**目前其他各G藥典均未采用?,F今,隨著液相色譜儀在G內已完全普及,即便再小規格,亦可通過各種措施解決準確測定問題,因此,即便既有G內質量標準擬定該法,因原研制劑在研發和質量控制時從未采用過該法,故強烈建議實驗者一律改為大杯法。
                                        投樣量
                                        之前曾有為滿足樣品**低定量限需要,采用一杯內投入2片作法,現今采用HPLC法已皆可解決,故投樣原則必須遵循單片樣品方式。對于多計量的顆粒劑、混懸液、干混懸劑等機型,可采用一次單位服用量投入。投入方式可采用:混勻后立即傾入已標化的、帶有刻度的試管中5~10ml,即刻用滴管加樣品**刻度,傾入溶出杯中,并用溶出杯中液體清洗試管。
                                        測定法
                                        無論采用何法檢測,均應牢固樹立“研發階段測定法與質量標準測定法應區別對待”的科學理性理念。
                                        研發時測定法
                                        研發時,溶出測定工作量十分巨大,具不完全統計:速釋制劑仿制藥研發需測定約500條溶出曲線、緩控釋制劑需測定約1000條。如采用紫外法測定,就會有因需不斷篩選處方而采用各種/各來源輔料對紫外測定干擾的擔憂和為滿足紫外檢測需達0.2~0.8吸收度要求、而采取繁瑣稀釋步驟等的顧慮,故強烈建議采用HPLC法。
                                        目前市售的G產“光纖全自動測定溶出儀”、將光纖探頭插入溶出杯中直接測得一條完整曲線(可每隔20s測定),雖是采用紫外法測定,但由于其數據處理程序中已設定了各種校正法去確保排除各種情形的輔料干擾,故值得肯定與推薦。
                                        質量標準測定法
                                        質量標準檢測僅是一個介質、一個時間點、一個限度,工作量很小,故為考慮測定的方便性,在排除輔料干擾的前提下,可考慮采用紫外法測定;但如含量測定為液相,筆者則建議采用液相,尤其是對于膠囊劑、薄膜衣片、腸溶制劑和緩控釋制劑(囊殼、薄膜衣、腸溶衣、緩控釋制劑輔料極易干擾紫外測定)更是如此。
                                        溶出度均值如超出含量2.0%以上,則說明有干擾,此時就會有不合格樣品誤判為合格情況的出現,必須予以查明和更改測定法。目前,G內出現此種情況的品種愈發增多,皆因采用了價廉劣質的輔料所致,值得關注和警示。
                                        復方制劑
                                        對于復方制劑,在遵循以上原則基礎上靈活選擇,不必拘泥于采用同一套參數??筛鶕鹘M分情況,予以針對性擬定。測定法**液相。
                                        正確看待驗證結果與既有標準
                                        制訂溶出度試驗質量標準原則:如驗證結果與既有質量標準相符,則可參照采納;如不一致,則應制訂更為科學、合理的溶出度試驗參數與測定法。
                                        應強調指出的是:任何一個質量標準都不是一成不變、不可更改的!研究者可根據產品在不同階段出現的特性和隨著對該產品研究的不斷深入,對質量標準中溶出度試驗條件予以科學、客觀的改進與完善。甚**在使用溶出度試驗進行產品質量控制時,亦可根據不同情形和需要采用不同方法。
                                        如申報生產時,隨著制劑工藝放大和處方優化,更改申報臨床時的溶出度試驗參數;
                                        如省級藥檢所擬定藥典或標準轉正時,可針對不同來源樣品、擬定**具區分力的溶出介質;
                                        如企業內控標準,為保證批間樣品均一性,在完成既有質量標準規定檢測的溶出介質后,增加其他更能反映批間樣品波動性的溶出介質等等。
                                         
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