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                                        中、美、英三國新版藥典溶出度、釋放度檢查方法比較

                                        摘要:目的 通過對中G藥典、美G藥典和英G藥典中溶出度、釋放度測定方法的比較,使廣大藥物分析工作者了解其異同,為新藥開發及進出口檢驗服務。方法 就其歷史沿革,**新版所采用的儀器裝置和結果判定等方面進行比較和討論。結果 三G藥典收載的儀器裝置各有異同,結果判定差異較大,應引起注意。結論 如何能準確有效地監控藥物釋放過程,仍是有待深入研究和完善的課題。 關鍵詞 溶出度;釋放度;中G藥典;美G藥典;英G藥典     中圖分類號:R921 文獻標識碼:E     文章編號:1001-2494(2000)07-0491-04    

                                        溶出度和釋放度是指藥物從片劑、膠囊劑和其它緩釋、控釋制劑中,在規定介質內,在一定條件下的溶出速度和溶出程度,是評價藥物制劑質量的內在指標,是制劑質量控制的重要手段。 

                                          在藥檢工作中,經常要查閱中G藥典、美G藥典和英G藥典。中G藥典是我G藥品的**高法典,而美G藥典和英G藥典由于歷史悠久,技術先進又具有代表性,在世界各G有較大影響。有些G家沒有藥典,而以美G藥典和英G藥典為標準,在世界藥品貿易中也常以其標準來要求。綜觀新版三G藥典所收載的溶出度、釋放度檢查方法在很多方面趨向一致,但又在某些方面存在差別。下面僅就其歷史沿革,**新版所采用的儀器裝置和結果判定要求等方面進行比較和討論。 

                                        1 歷史沿革 1.1 中G藥典 

                                          中G藥典在1985年版引入溶出度檢查法時,設定籃法、槳法及類似于流室法的裝置等3種裝置,1990年版僅保留了前2種裝置,1995年版中增訂了小杯法裝置,并引入了釋放度檢查法,**2000年版又增加了測定透皮貼劑釋放度所需的槳碟裝置,方法發展很快。     1.2 美G藥典 

                                          美G藥典自1970年版(第18版)率先引入溶出度檢查法,**初只設轉籃法裝置,且無圖例。1975年版(第19版)增加了轉籃法的圖例,但與現在試驗的籃法裝置也不相同。1980年版(第20版)增設了槳法裝置和改造后的崩解儀兩種裝置,未給出圖例,也無統一的儀器配件尺寸規格。1985年版(第21版)起,規定了與現在溶出度試驗所用籃法、槳法相同的裝置,并引入釋放度檢查法,對緩釋、腸溶制劑的溶出進行監控,裝置與溶出度檢查裝置相同。1990年版(第22版)在上述規定的基礎上,又增加了測定透皮貼劑的三種裝置:槳碟法(paddle over disk),筒法(cylinder)及往復碟法(reciprocating disk)。**美G藥典1995年版(第23版),用于溶出度、釋放度測定的儀器增**7種,而**新版2000年版(第24版)在此基礎上又進一步在設備上增加和完善,以適應更多劑型的要求。目前美G藥典第24版已成為收載溶出度、釋放度測定方法**多,規定**為詳盡的藥典。     1.3 英G藥典 

                                          英G藥典在1973年版中規定了地高辛片的溶出度和釋放度檢查,在1988年版引入溶出度檢查法,設籃法、槳法兩種裝置,1993年版增加流室法裝置,但未規定藥物釋放度檢查法。在1998年版中,有關內容變化較大,按G際協調會(ICH)提出的要求,將試驗片(個)數由5改為6,還增加了透皮貼劑的溶出度測定法(dissolution test for transdermal patches),并相應規定了3種裝置。 

                                          由三G藥典溶出度和釋放度檢查法的歷史沿革可見,隨著藥品品種的增加,各G藥典對藥品的溶出度,釋放度檢查越來越重視,要求也越來越嚴格。**新版三G藥典各論中收載的溶出度、釋放度檢查品種數量見表1。 

                                        表1 **新版三G藥典各論中收載的溶出度、釋放度檢查品種數量比較

                                        注: 英G藥典中尚未引入釋放度概念,其收載的少數緩釋、腸溶制劑列在溶出度項下進行檢查  2 中、美、英三G新版藥典所采用的儀器裝置 2.1 中G藥典2000年版 

                                          中G藥典對溶出度和釋放度檢查分開描述。對釋放度的測定又分為緩釋制劑、腸溶制劑和透皮貼劑三種。   中G藥典2000年版收載的籃法、槳法2種裝置與美G藥典和英G藥典收載的相應裝置一致,另增加的小杯法是具有中G特色的方法,實際為縮小容積的槳法。上述3種裝置既用于溶出度的測定又用于釋放度的測定。釋放度測定中增訂的透皮貼劑的釋放度檢查以槳法裝置為基礎,用統一規格的網碟固定貼片。網碟為雙層,將貼片除去背襯夾于其中。此固定方法與美G藥典第24版和英G藥典1998年版中采用的單碟片方法不同,但與英G藥典中池法(cell method)類似。網碟除形式不同外,其大小也不相同。中G藥典的網碟較大,因此在杯中放置位置較高。由于網碟的放置位置不同,取樣點的位置也有所不同。值得注意的是,透皮貼劑釋放度檢查中應恒溫于(32±0.5)℃,而非其他劑型檢查方法中的(37±0.5)℃。     2.2 美G藥典第24版 

                                          在本版藥典中對溶出度和釋放度檢查分開描述。 

                                            2.2.1 溶出度 收載裝置1(籃法)和裝置2(槳法)2種,其結構和規格與中G藥典2000年版、英G藥典1998年版收載的裝置一致。 

                                            2.2.2 釋放度 對釋放度的測定又分為緩釋制劑(extended-release articles)、腸溶制劑[delayed-release (enteric-coated) articles]和透皮給藥系統(transdermal delivery systems)3種。 #p#分頁標題#e#

                                          緩釋制劑 除裝置1和2外,還推薦了裝置3(往復筒法reciprocating cylinder)和裝置4(流室法flow-through cell)兩種裝置。 

                                          裝置3有些類似于崩解儀,儀器包括一圓柱狀平底玻璃容器,置恒溫水浴中。另有一可作往復運動的玻璃圓筒。試驗時將供試品裝入玻璃圓筒中(玻璃圓筒上下兩端用篩網封閉),在平底玻璃容器中做上下往復運動,在規定時間點取樣測定。取樣時應升起往復筒,取樣點位置在玻璃容器底部和液面中間。 

                                          裝置4與英G藥典收載的流室法相同。儀器分大小兩個規格,均由溶劑儲存瓶,恒流泵,溫控流通池,濾器和樣品收集器組成。試驗時將供試品置于流通池的玻璃珠表面或固定在金屬架片上,并在池頂安好濾膜和濾器,開始試驗,用循環法或非循環法收集流出的溶液,按各論中方法檢測。   延遲釋放制劑(腸溶制劑) 儀器裝置為裝置1或2。 

                                          透皮給藥系統(TDS) 收載3種裝置,即裝置5~7。水浴溫度均為(32±0.5)℃。 

                                          裝置5:槳碟法,系在裝置2 的基礎上加一個支持透皮貼片的碟片,碟片為單片,利用黏合劑或Cuprophan膜固定透皮貼片。 

                                          裝置6:筒法,此儀器與裝置1有些相似,只是用不銹鋼圓筒代替轉籃。試驗中用黏合劑或Cuprophan膜固定透皮貼片,放入杯中試驗,在規定時間取樣測定。 

                                          裝置7:往復碟法(reciprocating disk),此儀器根據貼片的形狀和用途不同設計4種樣品支持架,其中兩種用于口服緩釋片的測定。試驗時,將透皮貼片的背襯除去,將其固定于相應的樣品架上,并使樣品浸于溶出介質中。試驗中機械裝置帶動樣品架按規定的頻率和振幅做上下往復運動,在規定時間取樣測定。     2.3 英G藥典1998年版 

                                          英G藥典1998年版中對片劑和膠囊劑及透皮貼劑的溶出度檢查分開描述,但未提出釋放度檢查法。正文中收載的幾個緩釋制劑大多未明確規定檢測方法。 

                                            2.3.1 片劑和膠囊劑的溶出度測定法 片劑和膠囊劑的溶出度檢查法設置了籃法、槳法和流室法三種裝置。本版與上一版藥典不同的是,本版將轉槳的尖角改為了圓角。 

                                            2.3.2 透皮貼劑的溶出度測定法 透皮貼劑的溶出度測定法收載了3種裝置:①槳碟法裝置,與美G藥典24版中裝置5相同。②池法裝置,以槳法裝置為基礎,采用提取池(extraction cell)固定樣品。③轉筒法(rotating cylinder method)裝置,與美G藥典24版中裝置6相同。 

                                          從以上的比較可見,三G藥典收載的儀器裝置各有異同,其中以美G藥典收錄的儀器裝置種類**多。 

                                        3 結果判定 

                                        3.1 中G藥典2000年版 

                                        3.1.1 溶出度測定法 檢查的6片(個)中每片(個)的溶出量,按標示含量計算,均應不低于規定限度(Q);除另有規定外,限度(Q)為標示量的70%。如6片(個)中僅有1片(個)低于規定限度,但不低于Q-10%,且其平均溶出度不低于規定限度時,仍可判為符合規定。如6片(個)中有1片(個)低于Q-10%,應另取6片(個)復試,初復試的12片(個)中僅有2片(個)低于Q-10%,且其平均溶出度不低于規定限度時,亦可判為符合規定。供試品的取用量如為2片(個)或2片(個)以上時,計算每片(個)的平均溶出量,均不得低于規定限度(Q);不再復試。 

                                            3.1.2 釋放度測定法 **法:用于緩釋、控釋制劑。照溶出度測定法項下進行,但**少采用3個時間取樣。除另有規定外,應符合下述規定:6片(個)中每片(個)各時間測得的釋放度按標示量計算,均應符合規定。如各時間測定值有1片(個)不符合規定范圍,但其平均釋藥量均符合規定范圍,仍可判為符合規定;如**后時間釋藥量有1片(個)低于規定值10%,且不低于20%者,應另取6片(個)進行復試。初復試的12片(個),其平均釋藥量均應符合各時間規定范圍,且**后時間釋藥量低于規定值10%者不超過2片(個),亦可判為符合規定。   第二法:用于腸溶制劑。除另有規定外,應符合下列規定。 

                                          酸中釋放量:6片(個)中每片(個)釋放量均應不大于標示量的10%,如有1片(個)大于10%,其平均釋放量不大于標示量的10%,仍可判為符合規定。 

                                          緩沖液中釋放量:6片(個)中的每片(個)釋放量按標示量計算,應不低于規定限度(Q),除另有規定,Q為標示量的70%。如6片(個)中僅有1片(個)低于規定限度,但不低于Q-10%,且其平均釋放度不低于規定限度時,仍可判為符合規定。如6片(個)中有1片(個)低于Q-10%,且不低于Q-20%,應另取6片(個)復試。初復試的12片(個)中僅有2片(個)低于Q-10%,且其平均釋放量不低于規定限度時,亦可判為符合規定。   第三法:用于透皮貼劑,判斷標準同**法。 

                                          以上結果判斷中所示的10%,20%是指相對于標示量的百分率(%)。     3.2 美G藥典第24版 

                                            3.2.1 溶出度 按下面三個步驟進行測試,凡符合其中一個步驟的要求,即判為符合規定。①取供試品6片(個),每片(個)溶出量按標示量計算,均應不低于規定限度Q+5%。若不符合,做下步試驗。②另取6片(個)測試,初復試的12片(個)中應無溶出量低于Q-15%者,且其平均溶出量應不低于規定限度。若不符合,做下步試驗。③另取12片(個)測試,初復試的24片(個)中應無溶出量低于Q-25%者,且低于Q-15%者不多于2片(個),其平均溶出量應不低于規定限度。 #p#分頁標題#e#

                                          美G藥典24版新增了取樣混合后(pooled sample)進行測定的溶出度方法及結果判斷:分三個階段試驗,符合任一階段要求,即判為符合規定。①取供試品6片(個),其平均溶出量應不低于規定限度Q+10%。若不符合,做下步試驗。②另取6片(個)測試,初復試的12片(個)的平均溶出量應不低于規定限度Q+5%。若仍不符合,做下步試驗。③另取12片(個)測試,初復試的24片(個)的平均溶出量應不低于規定限度Q。   以上結果判斷中所示的5%,10%,15%,25%是指相對于標示量的百分率(%)。     3.2.2 釋放度 分緩釋制劑、腸溶制劑、透皮給藥系統三種。 

                                          緩釋制劑 按下面三個步驟進行測試,凡符合其中一個步驟的要求,即判為符合規定。①供試品6片(個)各規定時間測得的釋藥量應在規定范圍內,**后時間點釋藥量應不低于規定值。若不符合,做下步試驗。②另取6片(個)測試,初復試的12片(個)在各規定時間測得的平均釋藥量應在規定范圍內,**后時間點平均釋藥量應不低于規定值,且在規定時間內不得有釋藥量超出規定范圍10%者,在**后時間釋藥量不得有低于規定值10%者。若不符合,做下步試驗。③另取12片(個)測試,初復試的24片(個)在各規定時間測得的平均釋藥量應在規定范圍內,**后時間點平均釋藥量應不低于規定值。24片(個)中超出規定范圍10%者不得多于2片;**后時間釋藥量低于規定范圍10%者不得多于2片,且在規定時間內不得有釋藥量超出規定范圍20%者,在**后時間釋藥量不得有低于規定值20%者。


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