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                                        總局辦公廳征求藥物溶出儀機械驗證指導原則

                                        根據《G務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(G發〔2015〕44號)、《G務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價意見的通知》(G辦發〔2016〕8號)的有關要求,食品藥品監管總局組織制定了《藥物溶出儀機械驗證指導原則(征求意見稿)》,現向社會公開征求意見。請將修改意見于2016年4月15日前通過電子郵件反饋**G家食品藥品監督管理總局仿制藥質量一致性評價辦公室。

                                          聯系人:牛劍釗
                                          電子郵件:fzy@nifdc.org.cn

                                        附件
                                         
                                        藥物溶出儀機械驗證指導原則
                                        (征求意見稿)
                                         
                                        一、概述
                                        為進一步推進仿制藥與原研藥品質量和療效一致性評價工作的開展,根據《G務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(G發〔2015〕44號)要求,制定本指導原則。
                                        在仿制藥質量和療效一致性評價研究工作中,為保證體外溶出試驗數據的準確性和重現性,所使用的溶出儀應能夠通過本指導原則的各項機械驗證技術指標,還應按《中G藥典》的要求采用溶出度標準片(如水楊酸片)對儀器進行性能驗證試驗,均需符合規定。
                                        本指導原則適用于仿制藥質量和療效一致性評價體外溶出試驗中,《中G藥典》2015年版通則0931溶出度與釋放度測定法**法(籃法)和第二法(槳法)所用溶出儀的機械驗證。
                                        二、機械驗證的測量工具
                                        溶出儀的機械驗證,應將待測部件置于正常溶出試驗位置,由相關技術人員使用適宜的測量工具測量各項機械參數。
                                        可采用單一測量工具(如傾角儀、同軸度測量工具、擺度表、深度表、轉速計和溫度計等),也可采用模塊化集成測量工具。不論哪種測量工具,均應在檢定合格周期內使用,并能夠進行量值溯源。
                                        三、機械驗證的周期
                                        溶出儀在安裝、移動或維修后都應對其進行機械驗證。除另有規定外,通常每六個月對溶出儀進行一次機械驗證。如果在試驗過程中發現異?,F象,應立即對溶出儀進行機械驗證。若溶出儀不常使用,可適當延長驗證周期,一般不超過12個月。
                                        四、機械驗證前的檢查
                                        溶出儀的儀器裝置除應符合現版《中G藥典》2015年版通則0931溶出度與釋放度測定法**法(籃法)和第二法(槳法)的要求,還應目視檢查以下部件:
                                        (一)溶出杯。杯體光滑,無凹陷或凸起,無劃痕、裂痕、殘渣等缺陷。
                                        (二)轉籃?;@體無銹蝕,無網眼堵塞或網線伸出,無網眼或籃體變形等現象。
                                        (三)籃(槳)軸?;@(槳)軸上無銹蝕現象,槳面涂層(Teflon或其他涂層)光滑、無脫落。
                                        五、機械驗證的流程
                                        使用適宜的測量設備,按以下步驟對溶出儀進行機械驗證。
                                        (一)溶出儀的水平度
                                        在溶出杯的水平面板上從兩個垂直方向上測量,傾斜度均不得超過0.5°。
                                        (二)籃(槳)軸垂直度
                                        緊貼籃(槳)軸測量垂直度,再沿籃(槳)軸旋轉90°測量,每根籃(槳)軸兩次測量數值均不得超過0.5°。
                                        (三)溶出杯的垂直度
                                        沿溶出杯內壁(避免觸及溶出杯底部圓弧部分)測量垂直度,再沿內壁旋轉90°測量,每個溶出杯兩次測量數值均不得超過1.0°。
                                        (四)溶出杯與籃(槳)軸的同軸度
                                        籃法:一個測量點位于籃上方距籃上緣2mm,另一個測量點位于籃上方距籃上緣60mm。
                                        槳法:一個測量點位于槳葉上方距槳葉上緣2mm,另一個測量點位于槳葉上方距槳葉上緣80mm。
                                        在上述兩個測量點,每個溶出杯軸心與籃(槳)軸軸心的偏差均不得超過1.0mm。
                                        通過了垂直度與同軸度驗證的籃軸、槳和溶出杯均應編號,在溶出杯上緣與固定裝置相連的位置上做好標記。在進行溶出度試驗時,應將各籃軸、槳和溶出杯放在原已通過驗證的位置上,保持各溶出杯與固定裝置的相對位置不變。為滿足同軸度要求,在調整了溶出杯的位置后應重新驗證其垂直度。
                                        (五)籃(槳)軸的擺動
                                        在籃(槳葉)上方20mm處測量?;@(槳)軸以每分鐘50轉旋轉時,連續測量15秒鐘,每根籃(槳)軸的擺動不得超過1.0mm。
                                        (六)籃的擺動
                                        在籃下緣處測量?;@軸以每分鐘50轉旋轉時,連續測量15秒鐘,每個籃的擺動不得超過1.0mm。
                                        通過了擺動驗證的籃應編號,在進行溶出度試驗時,應將各籃放在原已通過驗證的位置上,保持與固定裝置的相對位置不變。
                                        (七)籃(槳)的深度
                                        測量每個溶出杯內籃(槳)下緣與溶出杯底部的距離,均應為25mm±2mm。
                                        (八)籃(槳)軸的轉速
                                        將籃(槳)軸的轉速設定在每分鐘50(100)轉。連續記錄60秒,各籃(槳)軸的轉速均應在50(100)±4%轉范圍內。
                                        (九)溶出杯中的溫度
                                        設定好溶出儀的水浴溫度,取水900ml注入各溶出杯中,待溫度恒定后,測量各溶出杯內溶出介質的溫度,均應為37℃±0.5℃。
                                        (十)振動
                                        溶出儀運轉時,整套裝置應保持平穩,溶出儀任一部分(包括所處的環境)不應產生明顯的移動或振動(≤0.1mil)。
                                        六、溶出儀機械驗證參數列表

                                        驗證參數 測量點 技術規格
                                        溶出儀水平度 溶出儀水平面板,在兩個垂直方向分別測量 傾斜度≤0.5°
                                        籃(槳)軸垂直度 沿軸向,在夾角為90°的兩個方向分別測量 偏離垂直方向≤0.5°
                                        溶出杯垂直度 緊貼杯壁,在夾角為90°的兩個方向分別測量 偏離垂直方向≤1.0°
                                        溶出杯與籃(槳)軸的同軸度 測量上方點:籃(槳葉)上方距籃(槳葉)上緣2mm
                                        測量下方點:籃(槳葉)上方距籃上緣60mm(距槳葉上緣80mm)
                                        偏離軸心≤1.0mm
                                        籃(槳)軸擺度 籃(槳葉)上緣20mm 擺度≤1.0mm
                                        籃擺度 籃底部邊緣 擺度≤1.0mm
                                        籃(槳)的深度 籃(槳)下緣距杯底部 25±2mm
                                        籃(槳)軸轉速 籃(槳)軸 ±4%
                                        溶出杯中的溫度 溶出杯內 37℃±0.5℃
                                        振動 溶出儀任一部分(包括所處的環境)無明顯移動或振動 ≤0.1mil

                                        七、附件(機械性能校驗報告模板)

                                        附1  
                                        溶出儀機械性能校驗報告單——**法(籃法)
                                        日期   分析員
                                        溶出儀器:生產商   型號   序列號

                                        校驗參數 測量點 所用工具 結果與批注 技術要求
                                        水平度 將傾角儀放在溶出儀的水平面板上,在兩個垂直方向上測量   1.   2. 傾斜度≤0.5°
                                        軸垂直度 延軸向在夾角為90°的兩個方向分別測量   軸是否垂直:(Y/N)
                                        軸1位置1:位置2:
                                        軸2位置1:位置2:
                                        軸3位置1:位置2:
                                        軸4位置1:位置2:
                                        軸5位置1:位置2:
                                        軸6位置1:位置2:
                                        偏離垂直方向≤0.5°
                                        溶出杯垂直度 在夾角為90°的兩個方向分別測量   1.   2. 偏離垂直方向≤1.0°
                                        溶出杯同軸度 測量上方點與
                                        下方點
                                          上方點:
                                        1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        下方點:
                                        1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        偏離中心線≤1.0mm
                                        軸擺度 轉籃上緣20mm   1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        擺度≤1.0mm
                                        轉籃擺度 轉籃底部邊緣   1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        擺度≤1.0mm
                                        轉籃下緣距杯底部的距離 轉籃下緣   1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        25±2mm
                                        籃(槳)軸轉速     50rpm
                                        100rpm
                                        ±4%
                                        溶出介質溫度 溶出杯內   1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        37℃±0.5℃
                                        振動 溶出儀     ≤0.1mil


                                        附2  
                                        溶出儀機械性能校驗報告單——第二法(槳法)
                                        日期   分析員
                                        溶出儀器:生產商 型號 序列號

                                        校驗參數 測量點 所用工具 結果與批注 技術規格
                                        水平度 將傾角儀放在溶出儀的水平面板上,在兩個垂直方向上測量   1.   2. 傾斜度≤0.5°
                                        軸垂直度 延軸向在夾角為90°的兩個方向分別測量   軸是否垂直:(Y/N)
                                        軸1位置1:位置2:
                                        軸2位置1:位置2:
                                        軸3位置1:位置2:
                                        軸4位置1:位置2:
                                        軸5位置1:位置2:
                                        軸6位置1:位置2:
                                        偏離垂直方向≤0.5°
                                        溶出杯垂直度 在夾角為90°的兩個方向分別測量   1.   2. 偏離垂直方向≤1.0°
                                        溶出杯同軸度 測量上方點與
                                        下方點
                                          上方點:
                                        1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        下方點:
                                        1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        偏離中心線≤1.0mm
                                        軸擺度 轉籃上方20mm   1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        擺度≤1.0mm
                                        攪拌槳下緣距杯底部的距離 攪拌槳下緣   1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        25±2mm
                                        籃(槳)軸轉速     50rpm
                                        100rpm
                                        ±4%
                                        溶出介質溫度 溶出杯中   1.   2.
                                        3.   4.
                                        5.   6.
                                        37℃±0.5℃
                                        振動 溶出儀     ≤0.1mil

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